Fils de Maurice Weiss, fabricant de drapeaux, et de Esther Margles, Hugh Weiss suit des études au lycée de Philadelphie puis à la Pennsylvania Academy of the Fine Arts, après avoir pris des cours du soir en aquarelle. En 1943, il entre à la Fondation Barnes et participe à la Guerre du Pacifique, expérience qui influencera certaines de ses toiles tardives.
Après la guerre, il obtient plusieurs prix et bourses (G.I. Bill, Beaux-Arts de Philadelphie) qui lui permettent de s’installer en Europe. En 1948, il s’installe à Paris dans le quartier de Montparnasse et participe au Salon des moins de trente ans sur l’invitation de Geneviève Asse.
En 1949, il voyage en Italie et rencontre la photographe Sabine Weiss, qu’il épouse en 1950. Ils emménagent dans un atelier à Paris et adoptent leur fille Marion en 1964. Sa première exposition personnelle a lieu en 1949, et entre 1950 et 1975, il participe à vingt-cinq expositions en Europe et aux États-Unis. Ses voyages avec son épouse enrichissent son travail, notamment en Inde et en Égypte, inspirant ses séries sur les Éléphants, Architectures, Cathédrales, Coupoles et barques sacrées.
En 1995, il obtient la nationalité française. Si le mouvement Cobra a influencé son œuvre, sa peinture onirique échappe à toute classification, mêlant voyages imaginaires et histoires tragi-comiques. Sa dernière exposition de son vivant a lieu à Orléans en 2007, suivie d’une présentation posthume à la Villa Tamaris.
